Onderzoek

Nederlandse samenvatting

Nu next generation sequencing (NGS) zich razendsnel ontwikkelt, is het doel van dit proefschrift om de genetische oorzaken van aangeboren schedel- en aangezichtsafwijkingen verder te onderzoeken en dan in het bijzonder door middel van NGS.

Hoofdstuk 1 geeft een introductie in de craniofaciale genetica. Het beschrijft de onderverdeling van aangeboren schedel- en aangezichtsafwijkingen in:

Craniosynostose: het te vroeg sluiten van de schedelnaden
Schedel- en aangezichtsspleten (clefts): waarbij er sprake is van bijvoorbeeld een verstoorde botuitgroei of een mislukte fusie van verschillende embryologische prominentia
En faciale dysostose: waarbij er sprake is van een onderontwikkeling van de structuren die hun oorsprong vinden in de eerste en tweede kieuwboog.

Om een beter begrip te krijgen van deze aandoeningen, is kennis van de normale anatomie en de embryologische ontwikkeling van het hoofd en aangezicht essentieel. De embryologische ontwikkeling wordt aangestuurd door DNA. Foutjes in het DNA kunnen ontstaan tijdens de mitose (de normale celdeling), maar ook tijdens de meiose (de vorming van kiemcellen). Deze foutjes kunnen leiden tot erfelijke aandoeningen. Tot nu toe zijn de meeste geïdentificeerde oorzaken van schedel- en aangezichtsaandoeningen dominant, echter meer en meer worden ook recessief overervende oorzaken geïdentificeerd en er wordt zelfs gespeculeerd over polygene oorzaken.

Dus naast de huidige gen specifieke diagnostiek, waarbij slechts 1 gen per test wordt onderzocht, zijn sequencing en analyse technieken nodig, die alle genen en overervingsmanieren in 1 keer kunnen testen. Met NGS kan dit. Een van deze NGS technieken is whole genome sequencing (WGS), een techniek waarbij het gehele genoom wordt onderzocht in 1 test. Deze techniek wordt onder andere aangeboden door Complete Genomics. Door middel van WGS worden grote hoeveelheden data geproduceerd die op een slimme manier gefilterd moeten worden om de genetische oorzaak van bijvoorbeeld schedel- en aangezichtsaandoeningen te kunnen identificeren.

Als de exacte moleculaire oorzaak bekend is kunnen patiënten beter gecounseld worden, vooral over het herhalingsrisico voor de ouders en de erfelijkheid voor de patiënt. Ook kan de moleculaire diagnose gevolgen hebben voor de behandeling.

De volgende doelen zijn gesteld voor dit proefschrift:

Identificeren van nieuwe genetische oorzaken in genen die eerder al geassocieerd zijn met schedel- en aangezichtsaandoeningen
Door middel van NGS nieuwe genetische oorzaken identificeren in genen die nog niet geassocieerd zijn met schedel- en aangezichtsaandoeningen
Het gebruik van NGS voor de genetische diagnostiek van schedel- en aangezichtsaandoeningen bestuderen in patiënten cohort.

Het eerste gedeelte van dit proefschrift gaat over genen die eerder al geassocieerd zijn met aangeboren schedel- en aangezichtsafwijkingen. We focussen met name op mutaties in FGFR2, een Fibroblast Growth Factor Receptor. Indien hier een mutatie in optreedt kan het klinisch beeld van Crouzon syndroom ontstaan.

Hoofdstuk 2 beschrijft de identificatie van een nieuwe missense mutatie in FGFR2 (c.812G>T, p.(Gly271Val)) in twee patiënten met Crouzon syndroom die geen familie van elkaar zijn. De eerste patiënt heeft sinds zijn geboorte synostose van beide coronanaden, synostose van de sagittaal naad en exorbitisme. De tweede patiënt is pas op latere leeftijd doorverwezen (20 jaar) met milde retrusie van het voorhoofd, exorbitisme, milde orbitale dystopie en hypoplasie van de maxilla. Het is onduidelijk of er eerder sprake is geweest van craniosynostose. Daarnaast wordt er een de novo mutatie in FGFR2 (c.1851G>C, p.(Leu617Phe)) beschreven die 1 keer eerder is aangetoond. Deze mutatie komt voor bij een patiënt met synostose van de sagittaal naad, niet-ingedaalde testes, OSAS en hypoplasie van de maxilla. In hetzelfde hoofdstuk, worden de resultaten gepresenteerd van een sequencing studie van FGFR2 waarbij alle coderende exonen en ook de exon/intron overgangen worden geanalyseerd in het DNA van 124 patiënten met syndromale craniosynostose. Door deze uitbreiding van de analyse, zijn twee mutaties gevonden en vier (niet-pathogene) unclassified variants. Kortom, er worden nog steeds nieuwe mutaties geïdentificeerd in FGFR2.

Hoofdstuk 3 beschrijft de identificatie van twee ogenschijnlijk synonieme varianten in FGFR2 (c.1083A>G, p.(Pro361Pro) en c.1083A>T, p.(Pro361Pro)) in patiënten met milde kenmerken van Crouzon syndroom. De varianten liggen ter plaatse van de donor splice site van exon IIIc van FGFR2. Door analyse van het cDNA van de twee patiënten wordt aangetoond dat het gehele exon IIIc wordt overgeslagen (exon skipping), wat aannemelijk maakt dat deze varianten de pathogene mutaties zijn.

Naast FGFR2 kijken we in het eerste deel van dit proefschrift ook naar EFNB1. Eerder is aangetoond dat mutaties in dit gen kunnen leiden tot het craniofrontonasaal syndroom (CFNS). Hoofdstuk 4 bestudeert het fenotype van 23 patiënten met een pathogene mutatie in EFNB1 door middel van een cross sectioneel observationeel onderzoek. Patiënten met CFNS kunnen kenmerken vertonen zoals hypertelorisme, longitudinale ribbels op de nagels of zelfs gespleten nagels van minstens 1 vinger of teen, enige webbing van de nek en clinodactylie van 1 of meer tenen. Daarnaast blijken de proporties van het aangezicht afwijkend in alle patiënten (waarbij het bovenste deel van het gezicht relatief klein is in vergelijking met de breedte van het gezicht, de neus korter is en er een relatief lange bovenlip bestaat).

Het tweede deel van dit proefschrift beschrijft de identificatie door middel van NGS van nieuwe genetische oorzaken van schedel- en aangezichtsafwijkingen en het fenotype van deze aandoeningen.

Hoofdstuk 5 beschrijft de ontdekking door middel van whole exome sequencing van mutaties in TCF12 als een frequente oorzaak van synostose van de corona naden. Door daarna dideoxy sequencing van TCF12 te verrichten op 340 andere DNA monsters zijn er nog eens 35 mutaties in TCF12 gevonden. Analyse van het fenotype van de index patiënten toont aan dat er vooral sprake is van synostose van de corona naden. De klinische kenmerken lijken enigszins op Saethre-Chotzen syndroom. Verder hebben de meeste patiënten een redelijk goede kliniek. Analyse van de familieleden van de index patiënten heeft geleid tot de identificatie van nog eens 35 mutatie-positieve personen. Slechts 16 van hen hebben craniosynostose of andere verdachte kenmerken, wat verminderde penetrantie aannemelijk maakt. TCF12 codeert voor een klasse I E eiwit dat heterodimeren vormt met klasse II basic Helix-Loop-Helix eiwitten zoals TWIST1. Een transactivatie assay toont dat TCF12 en TWIST1 synergistisch werken, maar dat dit synergistische effect lager is wanneer er missense mutaties zitten in TCF12. Een muizenmodel toont aan dat muizen die zowel heterozygoot zijn voor een mutatie in Tcf12 als in Twist1 ernstige coronale synostose hebben. Dit alles suggereert dat de totale hoeveelheid heterodimeren van TCF12/TWIST1 een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van coronale synostose. Als een patiënt coronale synostose heeft en gen-specifieke testen voor mutaties in FGFR3 en TWIST1 negatief zijn, dan moet TCF12 getest worden.

Waar in hoofdstuk 5 wordt beschreven dat TCF12-gerelateerde craniosynostose veroorzaakt kan worden door kleine heterozygote loss-of-function mutaties in TCF12, wordt in hoofdstuk 6 de identificatie van grote rearrangements in het TCF12-gen als oorzaak van TCF12-gerelateerde craniosynostose beschreven. Door middel van whole genome sequencing zijn drie grote intragene exon deleties gevonden (84.9, 8.6 en 5.4 kB). De deleties zijn bevestigd door middel van deletie-specifieke PCRs. De deleties co-segregeren met de aandoening, terwijl verminderde penetrantie ook wordt gezien (net als in hoofdstuk 5). Een van de deleties ligt 3’ van de regio die codeert voor het bHLH domein. cDNA analyse toont aan dat deze deletie skipping van exon 20 veroorzaakt. De patiënt met deze deletie is de eerste patiënt met TCF12-gerelateerde craniosynostose en verhoogde intracraniële druk en synostose van alle schedelnaden (behoudens de metopica naad). Tevens wordt een heterozygote tandem duplicatie (11.3 kB) beschreven die zowel exon 19 als 20 dupliceert. cDNA analyse toont twee relatief zwakke fragmenten, wat doet vermoeden suggereert dat er zowel sprake is van splicing van exon 20 naar het gedupliceerde exon 19 en dat het andere fragment bestaat uit een neo-exon. Analyse van de sequenties van de rearrangements doet vermoeden dat nonhomologous end joining de meest waarschijnlijke oorzaak is. Aangezien 4 van de 108 (3.7%) personen met coronale synostose en negatieve gen-specifieke testen, deleties hebben in TCF12, lijkt screening voor grote rearrangements in TCF12 essentieel, wanneer er gedacht wordt aan TCF12-gerelateerde craniosynostose.

Hoofdstuk 7 beschrijft de identificatie door middel van NGS van vijf mutaties in ZIC1 die geassocieerd zijn met corona naad synostose en leer problemen. Alle mutaties bevinden zich in het zeer geconserveerde C-terminus van het eiwit. Vier nonsense mutaties zijn de novo en 1 missense mutatie komt voor in een familie van zes aangedane personen in drie generaties. Analyse van het fenotype toont synostose van de corona naden met ernstige brachycephalie, soms is er tevens sprake van synostose van de lambdoid naden en patiënten kunnen milde tot ernstige leerproblemen hebben. Ook wordt progressieve scoliose gezien. Op de CT en MRI hersenscans wordt agenesie van het corpus callosum gezien, gedilateerde zijventrikels, een hoger en piekend tentorium, een hypoplastische pons, een cerebellum met prominente cerebellaire folia en een verwijd foramen magnum. Functionele analyse van ZIC1 impliceert dat er geen nonsense mediated decay optreedt en dat er sprake is van een gain-of-function mechanism.

De functie van Xenopus zic1 is bestudeerd door middel van het injecteren van verschillende getrunceerde constructen, waardoor en-2 expressie wordt verstoord. Door middel van in situ hybridisatie, wordt in de supra orbitale regio overlap gezien van de gebieden waar Zic1 en En1 tot expressie komen. Dit suggereert een rol voor Zic1 tijdens de vroege ontwikkeling in het supra orbitale regulatie centrum van waaruit de cellen migreren die uiteindelijk de corona naden bevolken. Deze resultaten tesamen impliceren dat de synostose van de corona naden mogelijk toe te schrijven is aan een verandering in de expressie van EN1 in het supra orbitale regulatie centrum. Bij patiënten met synostose van de corona naden en leer problemen dient getest te worden voor mutaties in ZIC1.

Het laatste hoofdstuk van dit deel, hoofdstuk 8, beschrijft de vondst van mutaties in TXNL4A als een oorzaak van Burn-McKeown syndroom (BMKS) en choanen atresie. Het DNA van een patiënte met klinische kenmerken van BMKS en dat van haar ouders is geanalyseerd middels whole genome sequencing. Zodoende zijn een splice site mutatie en een promoter deletie van 34 basenparen in TXNL4A ontdekt. Analyse van het cDNA toont dat het allel met de splice site mutatie niet tot expressie komt en dat de expressie van het allel met de promoter deletie verminderd is. Door middel van dideoxy sequencing van een cohort van 19 patiënten met klinische kenmerken van BMKS en 17 patiënten met geïsoleerde choanen atresie zijn dezelfde splice site mutatie en promoter deletie gevonden in een patiënt met BMKS. Tevens, is een homozygote promoter deletie gevonden in een patiënt met geïsoleerde choanen atresie en een andere homozygote promoter deletie in het DNA van een neef en een nicht met milde kenmerken van BMKS. Deze bevindingen tonen aan dat het belangrijk is om te screenen voor mutaties in TXNL4A in patiënten met (milde) klinische kenmerken van BMKS.

Het derde deel van dit proefschrift beschrijft het gebruik van next generation sequencing in de genetische diagnostiek van patiënten met schedel- en aangezichtsaandoeningen.

In hoofdstuk 9 wordt het gebruik van next generation sequencing beschreven (zowel exome sequencing als whole genome sequencing) bij patiënten met craniosynostose en negatieve gen-specifieke testen. In totaal is het DNA van 40 patiënten geïncludeerd en, indien beschikbaar, ook het DNA van hun ouders. 37 monsters zijn gesequenced middels exome sequencing en 3 middels whole genome sequencing. De data zijn geanalyseerd voor alle mogelijke overervingspatronen en voor varianten in de 57 bekende craniosynostose genen. De gevonden varianten zijn bevestigd met dideoxy sequencing. Er zijn mutaties gevonden in 15 van de 40 index patiënten (37,5%); 13 mutaties zijn gevonden in bekende genen en tenminste 2 mutaties zijn gevonden in nieuwe genen. Veel van de mutaties zijn gevonden in genen die slechts af en toe geassocieerd zijn met craniosynostose. In enkele gevallen, heeft de ontdekking van de exacte moleculaire diagnose consequenties gehad voor de genetische counseling en de behandeling. Al met al lijkt het zeker de moeite waard om NGS in te zetten. Een bijkomend voordeel van NGS is dat er ook nieuwe craniosynostose genen gevonden kunnen worden.

Samenvattend kan geconcludeerd worden dat:

Er nog steeds nieuwe mutaties worden gevonden in genen die reeds geassocieerd zijn met schedel- en aangezichtsaandoeningen
Er door middel van NGS, steeds meer genetische oorzaken van schedel- en aangezichtsaandoeningen worden gevonden
En dat NGS geschikt is voor zowel genetisch onderzoek als voor de genetische diagnostiek

kaft-marie-lise-van-veelen

Summary of thesis

Sagittal suture synostosis is the premature closure of the sagittal suture and consequent restricted growth. It results in a long, elongated skull with frontal bossing and an exaggerated occipital protuberance. Besides a cosmetic problem it generates a risk of developing raised intracranial pressure and a minor, but statistically significant, developmental delay.

Chapter 2 was written for a comprehensive neurosurgery textbook. It describes the etiology, clinical presentation, treatment options and follow-up for all types of non-syndromic craniosynostosis. This chapter explains the problem of defining the best timing for surgery as well as how extensive surgery needs to be.

The following chapters focus on the treatment of sagittal synostosis. Chapter 3, 4 and 5 describe how technique evolved from a complete open reconstruction to an earlier but less extensive procedure. Chapter 6, 7 and 8 describe the transition towards a minimally invasive procedure combined with distractive springs. Technical aspects as well as complications are reported. Results in terms of skull growth, head shape and functional aspects are defined by respectively head circumference and volume, cephalic index and photographic scores, signs of raised ICP and incidence of headache.

Chapter 3 studies the results of late (at 9-12 months) and extensive frontobiparietal surgery and compares two cohorts, one before and one after the addition of a widening bridge. This bridge is constructed from the bony strip over the sagittal suture that is removed, rotated 90 degrees and fixed between the parietal flaps. Head circumference and CI were significantly larger in the cohort with widening bridge. Head circumference increased after surgery but decreased subsequently to 0.8 sd at the age of 3-4 years. The percentage of patients with signs of raised ICP before surgery was as high as 9 %. After surgery all signs disappeared although 4 % of all patients (7% of tested patients) developed new signs during long term follow-up.

Chapter 4 describes the early (at 3-5 months) and more restricted correction for sagittal synostosis. It compares several cohorts: with simple biparietal flaps, remodeled flaps and one with remodeled flaps and a widening bridge. CI improved significantly in all cohorts. Interestingly, in this early operated group, the widening bridge did not further improve CI, at least at the long term. At the short term it helped to improve but this effect faded away, suggesting that the bridge restricted growth. Head circumference did not increase after surgery and dropped to 0.6 sd at the age of 3-4 years. In this early operated group the percentage of patients with signs of raised ICP before surgery was only 2.5%, however the percentage at long term follow-up raised to nearly 9%. Also other signs associated with raised ICP such as a bulge at the level of the anterior fontanel, early closure of the coronal suture and headache occurred frequently after early extended strip correction. From this study it was concluded that early extended strip adequately improved CI but failed to prevent raised ICP after surgery. The consequences of these findings were discussed with respect to the trend towards further minimalizing surgery.

Chapter 5 analyzed cranial volume after early strip correction and late complete remodeling. Cranial volume was measured by 3d photogrammetry and related to intracranial volume measurements on 3D CT. Volume was slightly but significantly larger after complete remodeling than after early strip correction. This difference was only detectable in the first three years after correction. However, because the fastest growth of skull and brain occurs in the first years of life this temporary effect may be important. This observation also shows that surgery affects growth only for a few years. After this period skull growth is defined, again, by the intrinsic predisposition of the patient. In this study, smaller volumes were associated with more frequent signs of raised intracranial pressure.

Chapter 6 shows the first experience with distractive springs to improve the results of minimally invasive strip correction. This technique was introduced after minimally invasive procedures were gaining popularity among surgeons and parents. However minimally invasive procedures by itself are not sufficient to change head shape and require additional measures like a remodeling helmet. Because of our previous experience with strip correction resulting in smaller volumes we were reluctant to use a remodeling and potentially growth restricting helmet. We therefore chose to combine the minimally invasive strip technique with distractive springs as additional remodeling tool.

Chapter 7 reports the effect of preoperative positioning on the back of the head on skull shape. Parents were advised to position their child on the back of their head before surgery to get them accustomed to this position when the springs would be in place. While analyzing the results of the spring technique we observed a significant improvement in Cephalic Index already before surgery, apparently due to preoperative positioning. The mean improvement was 2.8 but ranged from -3 to +15, the latter being in the therapeutic range. This raised the question whether these few patients who attained normal CI preoperatively needed surgery at all. We argued that, although positioning fulfilled the cosmetic goal of surgery, it would not accomplish the necessary enlargement of volume.

Chapter 8 describes the long term results of 83 patients treated by minimally invasive spring assisted correction between 2010 and 2014. Cephalic Index is comparable to the previous described techniques. Skull growth is intermediate between extended strip and complete remodeling and the signs of raised ICP remain low. It is therefore concluded that this technique is as effective as more extensive corrections but with smaller incisions and suited for children younger than 6 months.

This thesis is concluded by an editorial that summarizes the abstracts presented at the Congress of the International Society of Cranio Facial Surgery in 2015. It reports on the increasing number of arguments for surgery before the age of 6 months and the tendency towards minimally invasive correction despite a persisting variety in surgical techniques. The lack of randomized controlled trials as well as the need for validated outcome parameters is discussed.

kaft-mj-cornelissen

kaft-boekje-bart-spruijt

Nederlandse samenvatting

Dit proefschrift heeft als doel het analyseren van het onderwerp obstructief slaap apneu [OSA] in kinderen met syndromale craniosynostose, en in het bijzonder de bijdrage hiervan te bepalen aan het ontwikkelen van verhoogde hersendruk.

Deel I (hoofdstuk 1) geeft een introductie van craniosynostose, OSA, en verhoogde hersendruk. Craniosynostose (1 : 2.100-2.500) is een zeldzame congenitale aandoening gekenmerkt door een voortijdige sluiting van schedelna(a)d(en) wat resulteert in een afwijkende schedelvorm. Syndromale craniosynostose beslaat 24% van de patiënten, en is geassocieerd met bijkomende abnormaliteiten zoals gezichtsafwijkingen en malformaties van de handen en voeten. De voornaamste diagnoses zijn Apert, Crouzon/Pfeiffer, Muenke, en Saethre-Chotzen syndroom, en complexe craniosynostose. Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn het belangrijkste voor het stellen van de diagnose, die daarna bevestigd wordt middels een 3D-CT scan. OSA, een stoornis van de ademhaling tijdens slaap, heeft een prevalentie van 68% in deze patiënten. De oorzaak is vaak een abnormale anatomie die leidt tot obstructies op verschillende niveaus in de bovenste luchtwegen. Apneus, snurken en moeilijkheden met de ademhaling tijdens slaap zijn veel voorkomende symptomen; deze kunnen worden gebruikt om de Brouillette score te berekenen, wat een gevalideerde screeningsmethode is voor de aanwezigheid van OSA in deze patiënten. De definitieve diagnose wordt gesteld met polysomnografie, waarbij de obstructieve apneu-hypopneu index wordt berekend om de ernst van OSA aan te geven, en waarbij tevens het slaappatroon wordt beoordeeld. De behandeling kan bestaan uit nasale corticosteroïden, adenotonsillectomie, ademhalingsondersteuning (bijv. optiflow, continuous positive airway pressure), midface advancement chirurgie, mandibula verlenging, of een trachea canule in ernstige gevallen. OSA is een risicofactor (tezamen met cranio-cerebrale disproportie, veneuze hypertensie, hydrocephalus en abnormale cerebrale bloedflow) voor het ontwikkelen van verhoogde hersendruk. De prevalentie van verhoogde hersendruk is afhankelijk van het syndroom en van de aangedane schedelna(a)d(en), en kan oplopen tot 83% bij het syndroom van Apert. Patiënten ondergaan routinematig een schedeloperatie in het eerste levensjaar. Screening voor verhoogde hersendruk gedurende follow-up wordt gedaan op basis van een combinatie van onderzoeken: anamnese (bijv. hoofdpijn, gedragsveranderingen, frequente awakenings ’s nachts, visusvermindering), de schedelomtrek [OFC] (ter beoordeling van de schedelgroei), polysomnografie (evaluatie van OSA), MRI scan (evaluatie van hydrocephalus en/of cerebellaire tonsillare herniatie), en fundoscopie, op indicatie aangevuld met optical coherence tomography [OCT] en/of een ICP meting. Ondanks schedelexpansie, kan verhoogde hersendruk persisteren of recidiveren. De vervolgbehandeling (bijv. 2^e schedelexpansie, OSA behandeling, of ventriculoperitoneale shunt) wordt bepaald door een multidisciplinair team. Verhoogde hersendruk kan uiteindelijk, indien niet adequaat behandeld, resulteren in mentale retardatie, cerebellaire tonsillaire herniatie en visusvermindering.

Deel II belicht de belangrijkste aspecten in het management van kinderen met syndromale craniosynostose. Hoofdstuk 2: een prospectief observationele cohort studie betreffende een algoritme voor het management van verhoogde hersendruk in kinderen met syndromale craniosynostose. De focus ligt op het evalueren van het gestandaardiseerde behandelprotocol van ons craniofaciale centrum, wat bestaat uit een routinematige schedelexpansie in het eerste levensjaar en multidisciplinaire follow-up. De aanwezigheid van papiloedeem, gecombineerd met positieve OCT en/of ICP meting wordt gebruikt om verhoogde hersendruk aan te tonen; een hoog percentage kinderen met verhoogde hersendruk gedurende de studie (34%) bevestigt het belang van deze bevinding bij deze patiënten. Zij vertonen een complexe interactie tussen schedelgroei, OSA, moment van de operatie, en verhoogde hersendruk. De belangrijkste determinant van verhoogde hersendruk na schedelexpansie is een afbuigende schedelgroei, wat kan optreden op variërende leeftijd. Wat betreft OSA, dit moet vooral een aandachtspunt zijn bij patiënten met persisterend verhoogde hersendruk. Tijdens late follow-up, verhoogd ook matig/ernstig OSA het risico op het ontwikkelen van verhoogde hersendruk. Hoofdstuk 3: een pasgeborene met Apert syndroom met een atypische craniofaciale presentatie, waar de complexiteit van het management van deze patiënten wordt geïllustreerd.

Deel III focust op OSA. Hoofdstuk 4: een studie die de rol van OSA onderzoekt en dit plaatst in de context van een alomvattende theorie voor kinderen met syndromale craniosynostose. Slaap architectuur, de belangrijkste uitkomstmaat in deze studie, is in principe normaal in deze patiënten. De aanwezigheid van verhoogde hersendruk leidt tot een lichte toename in het aantal respiratoir gerelateerde arousals [RERA], maar de slaaparchitectuur blijft intact. Patiënten met matig/ernstig OSA hebben substantiële afwijkingen, aangezien meer RERAs leiden tot een verstoorde slaaparchitectuur met een verminderde slaapefficiëntie en een afname in REM slaap. Monobloc advancement reduceert OSA (op het niveau van de midface/palatum) en verhoogde hersendruk, en verbetert zodoende de slaaparchitectuur. Tenslotte wordt een eerder voorgestelde samenvattende theorie geüpdatet: een vicieuze cirkel van OSA, verminderde cerebrale perfusie, cerebrale autoregulatie, en verhoogde hersendruk, resulterend in een verstoorde (REM) slaap. Vervolgens, hoofdstuk 5: het gebruik van endoscopie van de bovenste luchtwegen ter optimalisering van OSA behandeling in kinderen met Apert en Crouzon/Pfeiffer syndroom. OSA in deze patiënten is vaak gerelateerd aan midface hypoplasie, echter het wordt aangetoond dat het doorgaans een multi-level probleem is met partiële of complete obstructie(s) op de niveau(s) van de neus, palatum, tongbasis, hypopharynx, en larynx. Daarnaast zijn de endoscopie bevindingen positief gecorreleerd met de ernst van OSA. Midface advancement, op indicatie gecombineerd met mandibula distractie, reduceert de bovenste luchtweg obstructie(s), dat resulteert in een vermindering van de OSA. Kinderen die lijden aan OSA zouden een endoscopie van de bovenste luchtwegen moeten ondergaan in aanvulling op polysomnografie als een leidraad ter optimalisering van de behandeling, aangezien het verrichten van een midface advancement als een kwestie van routine een suboptimale behandelkeuze zou kunnen zijn.

Deel IV focust op verhoogde hersendruk, het belangrijkste aandachtspunt in deze kinderen. Hoofdstuk 6: een studie die het optimale type schedelexpansie in kinderen met Apert en Crouzon/Pfeiffer syndroom onderzoekt. Een fronto-orbitale advancement was de standaard behandeling in ons ziekenhuis in het verleden, echter na een internationale consensus meeting werd het protocol aangepast naar een occipitale expansie. Deze studie ondersteunt de voorkeur voor occipitale expansie, omdat het leidt tot een grotere toename in OFC (en daarom intracranieel volume), wat resulteert in een reductie van de incidenties van cerebellaire tonsillaire herniatie en papiloedeem. Aangezien cerebellaire tonsillaire herniatie en papiloedeem indirecte tekenen van verhoogde hersendruk zijn, bevestigen deze bevindingen de superioriteit van een occipitale expansie in de behandeling van verhoogde hersendruk. De visus is vergelijkbaar tussen de beide groepen, en aangezien slechts één kind een visus van 0.30 logMAR had wat wordt beschouwd als het minimum voor adequaat functioneren, is dit een verdere aanwijzing dat ons protocol effectief is in het voorkomen van secundaire visusvermindering. Vervolgens, hoofdstuk 7: de patiënten hun cerebrale bloedflow snelheid [CFBv] profielen en de consequenties van verhoogde hersendruk in kinderen met syndromale craniosynostose. Transcraniële Doppler van de arteria cerebri media wordt verricht 1 dag voor en 3 weken na operatie, om de CBFv en de resistive index [RI] te bepalen; de bloeddruk wordt ook gemeten. Pre-operatief hebben patiënten met papiloedeem, in vergelijking met degenen zonder, een hogere CBFv, RI en bloeddruk. Een schedeloperatie leidt tot een toename in CBFv en een afname van de RI. Patiënten met papiloedeem hebben verhoogde hersendruk in een dermate ernstige vorm dat ze een systemische vasculaire response ontwikkelen wat resulteert in verhoogde bloeddruk; deze verhoogde bloeddruk blijft bestaan na operatie gedurende (korte-termijn) follow-up.

Concluderend, OSA is veel voorkomend in kinderen met syndromale craniosynostose en kan, via een complexe vicieuze cirkel, resulteren in verhoogde hersendruk. Vroege verwijzing is noodzakelijk voor een routinematige schedeloperatie in het eerst levensjaar en verdere multidisciplinaire behandeling. Gedurende follow-up, is de optimale procedure voor het screenen op verhoogde hersendruk een uitdaging, hoewel de huidige benadering met papiloedeem in het middelpunt zowel bruikbaar als klinisch relevant is. Verhoogde hersendruk is het gevolg van een dynamisch proces waarin verschillende risicofactoren op elkaar inwerken. Een gespecialiseerd craniofaciaal centrum is de optimale setting om een effectieve behandeling voor alle patiënten te garanderen, inclusief degenen met de meest ernstige presentatie.